A Guiné Bissau encontra-se numa região onde se verificaram várias migrações de populações ao longo da história; é uma região fronteira entre reinos animistas e reinos islamizados, os quais vão disputar o seu território e os territórios vizinhas até à sua ocupação efectiva por Portugal e pela França no final do século XIX. 

Durante o século V forma-se um reino do Gana, reino animista, o qual irá ser um reino importante na organização do comércio da região e irá estender a sua influência até ao actual Senegal e Guiné Bissau. Com o aparecimento do império islâmico dos Almorávidas no final do século XI, na actual região da Mauritânia, este reino vai sofrer fortes ataques e minado igualmente por questões internas irá desintegrar-se; muitas populações Mandingas em fuga irão fixar-se no actual território da Guiné Bissau a partir do final do século XIII. No século seguinte, o império do Mali, dominado essencialmente pelos Mandingas conquistará o actual território. Este dominio será enfraquecido quando no século XVI Marrocos lança vários ataques para o sul, o que, aliado a várias fraquezas internas vai levar ao seu desaparecimento no século XVII. Outros reinos mais pequenos surgirão de seguida, onde animistas e islâmicos se degladiarão para controlar a região, mas cujas lutas terminarão com a ocupação portuguesa.

Os navegadores portugueses chegam ao actual território da Guiné por volta de 1446. A região ficará dependente de Cabo Verde no que respeita à concessão e administração do comércio. Os produtos comercializados serão principalmente os escravos, o marfim e a goma. A vontade dos espanhóis se fixarem nesta região foi terminda pelo Tratado de Alcáçovas de delimitação de influências entre as duas potências ibéricas. Durante o século XV e XVI este comércio será efectuado principalmente pelos lançados, os quais subirão os rios e negociarão com os pequenos reinos locais. Muitos se fixarão nestas regiões e constituirão comunidades importantes, nomeadamente em localidades portuárias. Geralmente casarão com mulheres locais o que lhes reforça os laços com as populações e os poderes da zona, permitindo-lhes ganhar muito dinheiro com os negócios e tornando-se independentes da Coroa portuguesa, não pagando a esta os impostos devidos.  Os produtos que levavam como moeda de troca eram os cavalos, o ferro e os panos vermelhos, além de contaria de prata.No decorrer do século XVI muitos piratas e traficantes de países como a França, a Inglaterra e mais tarde da Holanda surgem na região onde exercem forte pressão concorrêncial sobre os portugueses.

Em 1588 os portugueses instalam uma pequena fortaleza na embocadura do Rio de S.Domingos, na povoação do Cacheu. Esta fortificação aparece em consequência de um melhor controlo por parte da Coroa do comércio dos seus súbditos, mas também é consequência da instabilidade que aumenta na região, provocando a concentração dos lançados em determinados locais melhor defendidos. Em 1603 os missionários Capuchinhos começam a fazer conversões entre as populações de Bissau. Em 1607 o régulo de Guinália cede aos portugueses a ilha de Bolama, para que nela se estabelecessem e defendessem os seus territórios contra os ataques dos Bijagós. Em 1630 é criada a Capitania do Cacheu.

Com a tomada da ilha da Goreia e mais tarde de Arguim pelos holandeses e pela sua pressão comercial e militar, os portugueses abandonam todos os seus estabelecimentos no Rio Grande e concentram as suas operações mais para o sul, fundando o presídio de Farim em 1641 e Ziguinchor em 1645. A ocupação portuguesa gira então em torno dos rios Casamança, Cacheu, Geba e Buba. Em 1687 é criada a Capitania de Bissau, onde se procede igualmente à construção de uma fortaleza. Em 1690 é criada a Companhia do Cacheu e Cabo Verde com o objectivo de fomentar e controlar o comércio de escravos principalmente para o Brasil. Esta Companhia  instala também uma feitoria em Bissau.

Os franceses tinham tentado estabelecer um forte na ilha de Bissau em 1693 e em 1700 mas sem êxito; mesmo assim continuaram a pressionar comercialmente os portugueses da região e depois do início das hostilidades contra a França em consequência da guerra de Sucessão de Espanha a situação agrava-se. Devido também à animosidade das tribos locais, nomeadamente os Papéis, em 1708 os portugueses abandonam a fortaleza e a toda a cidadela. O comércio que antes existia praticamente desapareceu pois deixou de haver um porto seguro para as embarcações. Só em 1753 os portugueses voltam a criar a Capitania de Bissau e em 1766 iniciam a construção da importante fortaleza de S.José de Bissau, apesar de toda a animosidade das populações locais, subtraindo definitivamente aos franceses a posse da região. Também no ano de 1753 será colocado um padrão de armas de Portugal no arquipélago dos Bijagós. Apesar disso, em 1792, os ingleses em numero de 275, fixam-se lá, embora abandonem o projecto no ano seguinte devido às doenças e aos ataques dos Bijagós. A presença portuguesa neste arquipélago limitou-se até este século à extracção de madeiras.

A partir do início do século XIX as potências europeias começam a empreender uma expansão mais efectiva em África e em outros pontos do mundo, deixando de estar apenas em isolados em pontos costeiros e a avançarem para o interior, retalhando entre eles todas as parcelas de território disponiveis. Na Guiné, Portugal irá ter de definir com a Inglaterra e principalmente com a França as fronteiras do seu domínio efectivo.

Na reorganização do seu espaço ultramarino é criado em 1836 o Governo Geral de Cabo Verde, sendo a Guiné um dos seus distritos. Bissau torna-se capital desse distrito. De 1842 a 1852 o Cacheu é também um distrito autónomo.  Em 1829 os portugueses anexaram a Ilha das Galinhas e em 1843 o régulo de Badosa cedeu os territórios de Ganjarra e Fá.

Com o fim do tráfico de escravos que era a principal fonte de riqueza da região é desenvolvida a agricultura e a silvicultura; o amendoím, óleo de palma e borracha serão os produtos mais importantes produzidos, muitas vezes por empresas alemãs, inglesas e francesas.

Até 1870 a posse do arquipélago dos Bijagós foi posta em causa pela Inglaterra, até que uma arbitragem internacional efectuada pelo presidente norte americano concedeu definitivamente a região a Portugal. Em 1879 a administração da Guiné foi separada da de Cabo Verde, ficando Bolama, nos Bijagós, como capital desta província. Bissau tem um desenvolvimento mais lento devido à sua insalubridade  e à animosidade dos Papéis, apesar de possuir um bom porto, que a tornava o maior centro de comércio na província. Bissau permaneceu durante muitos anos dentro dos muros da sua cidadela, embora a sua população vá gradualmente aumentando, sendo elevada a vila em 1859. No entanto a população portuguesa é em 1880 de apenas 191 pessoas, o que reflete um domínio mais nominal e consentido do que uma subordinação real dos povos da região, os quais na ilha de Bissau a controlam efectivamente, deixando aos portugueses e seus parceiros o pequeno espaço dentro de muralhas.

Em 1836 Portugal assina com a França uma Convenção em que cede a esta vários territórios que irão constituir a África Ocidental Francesa e em 1886 é assinado um outro tratado no qual são delimitadas as actuais fronteiras da Guiné Bissau, em que Portugal cede a região de Casamança, com Ziguinchor, recebendo outras como a região de Cacine, no sul, além do reconhecimento de outros territórios noutras regiões de África. Esta partilha terá consequências mais graves cem anos mais tarde.

Após a fixação das fronteiras em 1886, havia que ocupar e administrar o território, tal como fora determinado na Conferência de Berlim em 1884/5. Isto obrigou os portugueses a iniciarem um conjunto de campanhas de pacificação em todo o território; na ilha de Bissau são efectuadas campanhas em 1891, em 1895, em 1908, quebrando a resistência dos Papéis em 1915. Em 1913 as autoridades derrubam os muros de Bissau possibilitando a expansão da localidade que no ano seguinte é elevada a cidade. Bissau torna-se no início do século XX o maior porto da Guiné, por onde passa 85% das importações e exportações da colónia; em termos de navios e tonelagem de carga, supera no dobro a de Bolama. Mais tarde supera Bolama também em população e em 1941 passa a ser a capital da Guiné. A população portuguesa passa de cerca de 500 pessoas no início do século para aproximadamente 4500 em 1950, numero que aumentará até aos anos 60. 

Em 1931, parte dos portugueses residentes na Guiné revoltam-se contra o regime de Ditadura instaurado em Portugal, sendo severamente reprimidos. A empresa CUF do Barreiro irá assentar muitas operações comerciais  nesta província durante este século. 

Depois da II Guerra Mundial muitas colónias dos países europeus vão-se tornando independentes e na Guiné Bissau surgem também movimentos com esse objectivo. Em 1954 é fundado o MINGC-Movimento pela Independencia Nacional da Guiné e de Cabo Verde. Logo a seguir, em 1956 é fundado em Bissau, por Amilcar Cabral, o PAIGC - Partido Africano para a Independência e da Guiné e Cabo Verde. Em 1958 é fundada a  UNTG-União Nacional dos Trabalhadores da Guiné, movimento sindical clandestino. Logo em 1959 organiza uma greve de estivadores que é reprimida, com dezenas de mortes. Depois de várias tentativas frustradas  para obtenção da independência, é iniciada a luta armada em Janeiro de 1963, a partir de bases na Guiné Conacry. A luta estende-se por todo o território o que leva as forças portuguesas a concentrarem-se em determinados pontos estratégicos abandonando alguns considerados menos importantes, como será o caso de Madina do Boé em 1969. É igualmente efectuado um ataque português à Guiné Conacry para enfraquecer o apoio deste país. O apoio de material militar russo ao PAIGC torna a guerra mais equilibrada e aumenta o desgaste do lado português, o qual abandona muitas aldeias do interior. Para enfraquecer o lado oposto Portugal consegue explorar as divisões dos guerrilheiros e a sua policia secreta consegue ajudar a eliminar Amilcar Cabral.em Janeiro de 1973. Luis Cabral sucede ao irmão na presidência do partido. Em 25 de Setembro de 1973 proclama a independência da Guiné Bissau, reconhecida logo por 47 países africanos e socialistas e pela Inglaterra e em Novembro pela ONU.

Após o golpe de estado de 25 de Abril de 1974 em Portugal, os novos governantes aceitam o princípio da auto determinação das suas colónias e encetam em Argel, negociações com o PAIGC, que terminarão a 26 de Agosto. A 10 de Setembro Portugal reconhece a independência da Guiné Bissau.

Luis Cabral torna-se o primeiro presidente da Republica. O país encontrava-se devastado pela guerra e a sua política económica agravou a produção de alimentos, levando à sua escassez. O facto de menos de 2% da população ser de origem mestiça ou branca mas controlar grande parte da administração pública e das forças armadas aumentou o descontentamento da população que via gradualmente o seu nivel de vida a piorar. Para pôr cobro a esta situação João Nino Vieira realiza um golpe de Estado em Novembro de 1980 que derruba Luis Cabral. Este golpe afasta a possibilidade de unificação com Cabo Verde, país liderado pelo mesmo partido e provoca o corte das relações entre os dois países, só normalizadas em 1983. Várias perseguições são feitas a dissidentes políticos e a opositores nestes primeiros anos do seu governo. No entanto a política deste presidente não melhora as condições de vida das populações e irá sofrer pressões internacionais para iniciar o processo democrático, aceitando finalmente o multipartidarismo em 1990. São formados vários partidos nos anos seguintes e em 1994 realizam-se as eleições ganhas pelo PAIGC.

O país continua a depender essencialmente da agricultura, a qual emprega a maioria da população. As suas principais produções são o caju, os amendoins, o algodão, a tapioca, o arroz,  o milho e feijões. A pesca também é importante além da silvicultura. É o sexto maior produtor de caju do mundo. Exporta vários destes produtos para países como a India, Singapura e Itália. Importa petróleo e derivados, comida e maquinaria de países como Portugal, França, Senegal e Holanda. Em 1997 o país juntou-se à comunidade franca dos países do oeste africano, adoptando a sua moeda.

A Guiné Bissau mantém um diferendo com o Senegal por causa da região de Casamança, rica em jazidas de petróleo e com uma população similar à da Guiné Bissau. Durante anos apoiou discretamente o movimento de libertação dessa província. Perante pressões senegalesas, Nino Vieira cessou o apoio aos rebeldes e demitiu o Brigadeiro Ansumano Mané, defensor da política de apoio. Aliado ao facto de penderem sobre o presidente suspeitas de corrupção, gera-se uma revolta militar em Junho de 1998. Para se tentar manter no poder, Nino Vieira pede ajuda ao Senegal e à Guiné Conacry que lhe enviam grande número de tropas, as quais mesmo assim não são suficientes para conter a revolta, a qual recebe a ajuda de rebeldes de Casamança. Entre acordos de paz e novos combates,  os revoltosos conquistam todo o país e em Maio de 1999 expulsam Nino Vieira da presidência, fugindo este para Portugal. Em Fevereiro de 2000 Kumba Yalá é eleito presidente da Republica e inicia-se um período de normalização no país, apesar de haver algumas tentativas de golpe de estado.

O país possui ainda alguns recursos minerais não explorados como é o caso das jazidas de petróleo, do bauxite e dos fosfatos. É um dos poucos países africanos com capacidade de exportar alimentos e com o investimento adequado poderá melhorar muito as suas condições de vida.